心脏重构是射血分数减低心力衰竭发展过程中的关键环节，主要包括早期缺血缺氧损伤导致的心肌细胞凋亡，心肌肥大和基质纤维化。相关研究证实低氧诱导因子-1(HIF-1)下游基因的表达，可以促进毛细血管新生、干细胞归巢、去纤维化，改善心肌缺血缺氧，实现对受损心肌的修复和再生，逆转心脏重构，提高心脏泵血功能。低氧诱导因子-1 (HIF-1)是机体应对缺血缺氧损伤的主要反应元件，其发现者获得了2019年诺贝尔生理学或医学奖获。研究发现，低氧诱导因子-1 (HIF-1)下游基因的表达需要依赖细胞内的铜，细胞内铜消耗与心肌肥大和纤维化相关，并进一步增加心脏重构风险，而维持细胞内正常铜浓度可逆转这一过程。
图1. 2019年诺贝尔生理学或医学奖获得者
TRACER-HF研究是“INL1(Trientine-HCL)逆转心力衰竭患者心肌重构研究”的英文首字母缩写。所使用的研究药物INL1(Trientine-HCL)是一种口服铜螯合剂，早在20世纪80年代中期就被批准用于治疗威尔逊氏病患者，发挥清除大脑、肝 脏和角膜中的异常铜蓄积的作用，INL1安全性良好。研究发现，低剂量INL1能作用于铜离子选择性调控HIF-1转录的特异性，促进HIF-1下游基因的表达，实现对受损心肌的修复和再生，逆转心脏重构，提高心脏泵血功能的作用。
(资料图)
TRACER-HF研究(NCT03875183)是一项全球多中心的 IIa 期随机、双盲、安慰剂对照临床试验，探究了不同INL1剂量在HFrEF患者中的作用。中国区主要研究者中国医学科学院阜外心血管病医院张健教授、张宇辉教授、兰州大学第二医院余静教授，带领全国15家医院参加了本项研究。全球主要研究者是美国心脏病学会理事、美国哈佛大学医学院附属麻省总医院的James L. Januzzi教授。早在2017年，张健教授、张宇辉教授就成为TRACER-HF研究全球执行委员会的核心成员，与来自其他国家的著名心衰专家Javed Butler教授、John Cleland教授、Gary Michael Felker教授等进行研究方案的讨论和前期筹备。
作为每年ESC心力衰竭年会的热点，TRACER-HF研究在Late breaking clinical trials环节发表了该试验的重要研究结果，并被评选为“年度十大最受瞩目突破性临床研究”。
图2. ESC-HF2023会议现场
本试验纳入了190名来自北美和中国27个中心的NYAH II级/III级、LVEF≤40%的稳定型心衰患者，并已接受心衰指南推荐的最 佳药物治疗以及利尿剂治疗，且满足NT-proBNP ≥400 pg/mL或合并心房颤动/扑动时满足NT-proBNP≥1200 pg/mL。随机分为四组，每组约有50名参与者。试验组服用INL1每日两次，按照每次服用剂量进行分组，分为50 mg、150 mg、300 mg三组，而对照组服用安慰剂每日两次。所有患者都要接受心衰指南推荐的最 佳药物治疗，该研究采用的对照组为“最 佳药物治疗”的试验设计，能更好的验证试验药物的疗效。
该试验于2019年12月启动。其中平均年龄为57.3岁，大约20%是女性，90%是亚裔，平均LVEF为30%，大多数患者为NYHA II级，仅23%为NYHA III级。超95%患者在基线时使用β受体阻滞剂和ARNI/ACEI/ARB，86.8%患者使用醛固酮受体拮抗剂，38.4%患者使用SGLT2抑制剂。主要终点为INL1和安慰剂治疗12周对NT-proBNP的比例变化影响。次要终点包括心脏重塑指标、6分钟步行距离(6MWD)、堪萨斯城心肌病调查问卷评分(KCCQ-OSS)的变化以及药物安全性。
表1. 患者在基线的心力衰竭治疗
主要终点方面，相比于安慰剂，300 mg组中INL1可快速显著降低4周和8周的NT-proBNP水平，分别下降约18%和21%。INL1达到统计学差异的时间早于沙库巴曲缬沙坦 II 期临床试验的12周。
次要终点方面，左室收缩末容积、左室舒张末容积在内的左室重塑指标、6MWD和KCCQ评分均呈现持续一致的改善趋势，特别是重度心衰患者(基线LVEF≤30%, N=98)从INL1治疗中的获益更加显著。
在安全性方面，治疗组间铜离子和铁离子浓度无显著差异，且INL1对血压和心率无统计学影响，不良反应发生率低，治疗耐受性良好。
图3. 左室容积较基线的变化值
图4. 6MWD较基线的变化值
图5. KCCQ-OSS较基线的变化值
图6. INL1在重度心衰患者(LVEF≤30%)中的疗效
综上，INL1 是针对心衰核心发病机制的创新药物，通过靶向诺奖靶点HIF-1，针对心衰核心的发病机制，通过“分子搭桥”，可促进心肌修复，实现心脏逆重构。INL1的显著疗效及良好的安全性数据使INL1有成为心衰突破性治疗的可能，治疗中无需担心低血压风险。INL1未来可能作为心衰标准治疗基础上的补充方案，成为改变心力衰竭治疗前景的重要潜力药物。
TRACER-HF研究能够顺利完成，与整个中国研究团队的贡献密不可分，特别是在研究期间遭受到新冠病毒全球大流行的影响。最后，谨代表TRACER-HF研究中国项目组，衷心感谢所有参加本次研究的如下参研医院和专家：重庆大学附属三峡医院，牟华明教授；四川大学华西医院，张庆教授；天津市人民医院，姚朱华教授、崔桅教授；江苏省人民医院，李殿富教授；山东大学齐鲁医院，钟明教授；四川省人民医院，孔洪教授；山西医科大学第一医院，陈还珍教授；山西心血管病医院，韩慧媛教授；兰州大学第二医院，余静教授；北京友谊医院，沈爱东教授；北京大学第一医院，丁文惠教授；德阳市人民医院，邓晓剑教授；湖南省人民医院，彭建强教授；中南大学湘雅二院，唐建军教授；东南大学附属中大医院，童嘉毅教授。
作者简介
张宇辉，主任医师，博士生导师；中国医学科学院阜外医院心力衰竭中心主任，HFCU主任；中国医师协会心力衰竭专业委员会总干事；国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会秘书长；中华医学会心血管病分会心力衰竭学组副组长；国家心力衰竭医联体和中国心力衰竭质控项目秘书长；中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学专业委员会常委；中国老年学会和老年医学学会肿瘤心脏病专家委员会副主委；中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专家委员会常委；中华心力衰竭和心肌病杂志编辑部主任和副主编；JACC: CadioOncology Cardiac Failure Review，Cardiology Discovery编委和国际编委。
注：INL1是由因诺生物自主研发的基于再生信号调控理论和核心靶点验证基础上的first-in-class创新药物。因诺生物是一家注册在北京的公司。
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